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原發(fā)性免疫缺陷?。╬rimaryimmunodeficiencydisorders，pid）是一組少見而重要的免疫系統(tǒng)癥候群，其病因復雜，無論是免疫活性細胞（如T細胞、B細胞、吞噬細胞等）還是免疫應(yīng)答分子（如細胞因子、免疫球蛋白、補體等）缺陷均可造成免疫功能失衡，使機體抗感染免疫功能低下，甚至并發(fā)自身免疫性疾病和腫瘤，故在臨床上對嚴重感染患兒的免疫功能檢測尤為重要。本研究對76例PID患兒的免疫指標進行檢測分析，旨在加強臨床兒科醫(yī)師對該類疾病的認識，提高臨床診治水平。

1對象與方法

1．1對象

收集上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院門診和病房收治的PID患兒76例，其中普通變異性免疫缺陷?。–VID）20例，細胞免疫缺陷病10例，聯(lián)合免疫缺陷病11例，低丙種免疫球蛋白血癥25例，中性粒細胞減少癥3例，選擇性IgA缺乏癥（IgAD）3例，DiGeorge綜合征（DGS）2例，共濟失調(diào)毛細血管擴張癥（AT）2例。診斷和分類標準參照2009年免疫學會國際聯(lián)合會（InternationalUnionofImmunologicalSocieties，IUIS）PID分類委員會公布的方案[1]。

1．2方法

回顧性分析PID患兒相關(guān)免疫功能的實驗室檢測結(jié)果。檢測指標包括血清免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）、T細胞亞群（CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋）、CD19＋細胞，部分CVID患兒檢測IgG亞類（IgG1、IgG2、IgG3、IgG4）、NK細胞（CD16＋／CD56＋）百分比及T細胞功能亞群及活化指標（CD4＋CD45RA＋、CD4＋CD45RO＋、CD8＋CD45RA＋、CD8＋CD45RO＋、CD4＋HLA-DR＋）。

1．3統(tǒng)計學分析

采用SPSS14．0軟件進行統(tǒng)計學分析，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（x±s）表示。兩組間比較用秩和檢驗，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2．1PID患兒體液免疫功能變化

本組患兒中，CVID及聯(lián)合免疫缺陷病患兒的IgG均較正常值明顯降低，尤以CVID降低更為明顯，且伴IgA及CD19＋細胞明顯降低，而聯(lián)合免疫缺陷病患兒的CD19＋細胞均值則增高達45．80％。IgA降低除見于CVID外，主要見于IgAD及AT，尤其是IgAD的IgA水平顯著低于正常，僅為0．05g／L；中性粒細胞減少癥患兒的免疫球蛋白不低反而均升高。低丙種球蛋白血癥患兒的IgG、IgA及CD19＋細胞均降低。見表1。本組7例CVID患兒的IgG亞類的檢測結(jié)果顯示，IgG1、IgG3均較同年齡正常值降低，有5例IgG2降低，IgG4均正常。見表2。

2．2PID患兒T淋巴細胞亞群變化

本組患兒中，細胞免疫缺陷病、聯(lián)合免疫缺陷病及DGS患兒的CD3＋、CD4＋及CD8＋T細胞降低；中性粒細胞減少癥患兒的CD4＋T細胞及CD4＋／CD8＋比例有所降低；AT患兒的CD4＋／CD8＋比例也降低。見表3。

2．3CVID患兒NK細胞和T淋巴細胞功能亞群及活化的變化

對8例CVID患兒進行NK細胞及T淋巴細胞功能亞群及活化的檢測，其中5例患兒CD4＋／CD8＋比例倒置（CD4＋／CD8＋＜0．9）。與對照組相比，CVID患兒CD4＋HLA-DR＋和CD8＋CD45RO＋T細胞比例明顯升高，CD4＋CD45RA＋T細胞比例明顯降低，差異均具有統(tǒng)計學意義（P均＜0．01）。CD4＋CD45RO＋、CD8＋CD45RA＋和CD16＋CD56＋與對照組之間的差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0．05）。見表4。

3討論

PID患兒大多存在B細胞功能障礙。本組患兒中，體液免疫功能主要檢測了免疫球蛋白水平和CD19＋B細胞，兩項檢查均反映了B細胞的功能狀態(tài)。CD19是一種相對分子質(zhì)量為95000的糖蛋白，表達于所有B細胞表面。作為B細胞表面輔助因子之一，CD19與其相應(yīng)配體分子結(jié)合后，提供協(xié)同刺激信號以使B細胞活化，并調(diào)節(jié)其功能。

PID患兒抗體缺陷可能是B細胞本身發(fā)育障礙，如抗體缺乏性免疫缺陷病往往出現(xiàn)抗體和（或）CD19＋B細胞減少甚至缺如；也可能與正常B細胞不能接受有缺陷的T輔助細胞的協(xié)同信號刺激有關(guān)。PID中CVID發(fā)病率較高，本院以往統(tǒng)計的近30年的PID發(fā)病數(shù)為93例，其中CVID22例，占23．7％[2]。本組中CVID及聯(lián)合免疫缺陷病患兒IgG均較正常值降低，尤以CVID降低更為明顯，且伴有IgA及CD19＋B細胞明顯下降。低丙種球蛋白血癥患兒IgG、IgA均降低，而B細胞極少甚至缺如，其CD19＋B細胞明顯降低（＜2％）。中性粒細胞減少癥患兒的Ig不低反而升高。提示CVID、聯(lián)合免疫缺陷病、低丙種球蛋白血癥不同程度的存在B細胞發(fā)育和活化障礙，這導致B細胞功能缺陷，從而使抗體產(chǎn)生障礙。3例IgAD及2例AT患兒IgA降低，尤其是IgAD患兒的IgA明顯低于正常，僅為0．05g／L，與文獻報道一致[3，4]。IgG根據(jù)其重鏈結(jié)構(gòu)不同分為IgG1、IgG2、IgG3和IgG44種亞型，其中IgG1占總IgG的70％。在CVID患兒，由于B細胞功能受損，其重鏈形成產(chǎn)生差異。本組20例CVID患兒中7例進行了IgG亞型檢測，結(jié)果7例IgG1和IgG3均較正常降低，5例IgG2降低。以往研究表明，IgG1和IgG3不僅有抗蛋白抗體的作用，還有抗人類多種脂多糖抗原的作用，兩者在誘導補體介導的殺傷或?qū)ν淌杉毎閷У那宄v膜菌的作用較強。本組7例IgG1低下的患兒，臨床上均有反復感染癥狀，與上述推論相符。IgG2和IgG4主要是抗細菌脂多糖的抗體，兩者缺乏的患者對有莢膜的細菌易感，血清IgG2濃度在臨床上常作為對感染易感性的標志。因此CVID患者血清IgG亞類缺陷與感染有關(guān)，其易感性與IgG亞類的綜合變化有關(guān)，臨床上對IgG亞類的檢測有助于判斷其臨床易感性[5]。T細胞亞群中CD3代表總T細胞，為成熟T細胞膜上T細胞抗原識別受體（TCR）復合物的一個重要組成部分。CD3陽性細胞又可分為CD4＋和CD8＋細胞。CD4＋細胞為輔助／誘導性T細胞，CD8＋細胞主要為細胞毒性T細胞。一般而言，CD3＋、CD4＋細胞及CD4＋／CD8＋比例降低提示細胞免疫功能受損。本組病例中，細胞免疫缺陷病、聯(lián)合免疫缺陷病及DGS患兒的CD3＋、CD4＋細胞均降低。DGS是由于胸腺發(fā)育不全導致的T細胞系列缺乏所致，根據(jù)其細胞免疫缺陷的嚴重程度不同，可分為不完全性和完全性2種。本組2例DGS的CD3＋、CD4＋和CD8＋T細胞均值均有所降低，提示其可能屬于不完全性DGS。CVID雖被歸于體液免疫缺陷范疇，但近年來發(fā)現(xiàn)部分患兒同時存在T細胞調(diào)節(jié)功能失常。本組CVID患兒的CD4＋T細胞有所降低，而CD8＋T細胞有所增加，導致CD4＋／CD8＋比例降低，提示其發(fā)病機制可能與T細胞對B細胞的輔助功能不足而抑制功能加強有關(guān)。聯(lián)合免疫缺陷?。–ID）是PID種最嚴重的一種，其在細胞介導的免疫反應(yīng)和抗體產(chǎn)生方面均有嚴重的缺陷，導致患兒易產(chǎn)生各種嚴重的及條件致病微生物的感染。本組CID患兒CD3＋、CD4＋和CD8＋T細胞均降低，尤以CD3＋、CD4＋更為明顯。

CD45RA和CD45RO是CD45（白細胞共同抗原）的兩種異型，均屬I型跨膜蛋白，廣泛存在于白細胞表面，其胞漿均具有酪氨酸磷酸酶活性，在淋巴細胞的發(fā)育成熟、功能調(diào)節(jié)及信號轉(zhuǎn)導中具有重要意義。CD45RA＋T細胞被稱為初始T淋巴細胞，即未致敏T細胞；而CD45RO＋T細胞被稱為記憶T細胞，具有輔助誘導作用[6，7]。本組8例CVID患兒中，CD8＋CD45RO＋T細胞比例明顯升高，CD4＋CD45RA＋T細胞比例明顯降低。文獻報道，CVID患者可出現(xiàn)CD45R異型分布的異常，Richards等[8]分析了8例CVID患者CD4＋和CD8＋T細胞中CD45RA和CD45RO的變化，發(fā)現(xiàn)7例患兒存在CD45RA和CD45RO表達的異常，其中4例患者CD45RO的表達是增加的，與本研究結(jié)果基本一致。我們推測，CD8＋CD45RO＋T細胞比例升高，在接受外界抗原刺激時，可迅速啟動CTL細胞的殺傷功能，體內(nèi)的免疫格局向細胞免疫偏移；同時CD4＋CD45RA＋T細胞比例的降低，使得輔助B細胞產(chǎn)生抗體的Th2細胞減少，導致體液免疫受損。HLA-DR是MHC-II類分子，是活化T淋巴細胞的表面標志。本研究發(fā)現(xiàn)，CVID患兒CD3＋T淋巴細胞表面HLA-DR的表達高于正常對照組，這與國外很多報道相一致[9－11]，提示CVID患者體內(nèi)T淋巴細胞過度活化。研究發(fā)現(xiàn)，HLA-DR增高組CVID患者患肝脾腫大、自身免疫性疾病以及淋巴組織增生性疾病等并發(fā)癥的概率要遠遠高于HLA-DR不增高組[9]，說明過度活化的T細胞是導致上述并發(fā)癥的重要因素之一。這對于臨床上預(yù)測CVID患者是否會出現(xiàn)并發(fā)癥及其預(yù)后有重要意義。