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涎腺惡性腫瘤是頭頸部常見的惡性腫瘤，發(fā)生率約占上皮源性腫瘤的7％左右［1］，其生物學特點為生長速度較為緩慢，早期自覺癥狀不明顯，頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少見，但局部浸潤性較強，且易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。目前涎腺惡性腫瘤的治療方法主要以手術(shù)治療為主，術(shù)后輔以放療等其他治療。傳統(tǒng)外放療放射區(qū)域大，周圍正常組織對放射線耐受量低，患者常有皮膚破潰感染、唾液腺及口腔反應(yīng)、吞咽和張口困難及頜骨骨髓炎等副作用，且化療對頭頸部腺源性腫瘤相對不敏感；而125I放射性粒子組織內(nèi)植入近距離放射治療是一種新興的微創(chuàng)療法，屬于放射治療的一種，具有療效顯著、安全有效、易防護、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少等優(yōu)點，在臨床工作中已應(yīng)用。本文將125I放射性粒子內(nèi)放療在涎腺惡性腫瘤的治療中的應(yīng)用情況進行綜述。

1放射性離子植入治療的國內(nèi)外發(fā)展歷史

近距離放射治療的發(fā)展歷史至今已有100多年，早于1898年居里夫人發(fā)現(xiàn)鐳并用于臨床治療腫瘤。1901年P(guān)i－erreCurie提出近距離治療（Brachtherapy）這一術(shù)語，發(fā)明了能夠埋入組織內(nèi)帶有包殼的放射性核素離子，并運用于狼瘡（lupus）的治療；1903年美國學者Alexander最先提出將放射性物質(zhì)直接植入到腫瘤組織中進行放射治療，開創(chuàng)了惡性腫瘤近距離治療的新紀元；1909年法國巴黎的Pasteau和De－grais使用帶有包殼的鐳經(jīng)尿道植入近距離放射治療前列腺癌，開創(chuàng)了組織間近距離治療的先例；1965年美國紀念醫(yī)院的Whitmore成功研制出125I粒子，并應(yīng)用于前列腺癌的治療，取得了成功；1972年Whitmore等通過恥骨后插入125I粒子治療局部和轉(zhuǎn)移性前列腺癌，為今天的近距離放射治療奠定了基礎(chǔ)。隨著醫(yī)學技術(shù)不斷地進步，經(jīng)過我國學者的不斷努力，國產(chǎn)6711型125I粒子于1998年研制開發(fā)成功。2001年，王俊杰等［2］在國內(nèi)首次應(yīng)用圖像引導技術(shù)的治療計劃系統(tǒng)，用125I放射性粒子治療前列腺癌和大腸癌，取得較好的效果，20世紀90年代以來，隨著超聲技術(shù)、放射物理學、計算機三維治療計劃分析系統(tǒng)（TreatmentPlanningSystem，TPS）和模板定位技術(shù)引導下置物及術(shù)后分析系統(tǒng)的出現(xiàn)，使這一技術(shù)得到了進一步發(fā)展和完善。通過大量臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，125I粒子內(nèi)放療治療惡性腫瘤具有精確的計量分布、粒子的準確植入、創(chuàng)傷及并發(fā)癥少、療效較佳、可近距離作用于腫瘤細胞等優(yōu)勢?？梢姡?25I放射性粒子治療惡性腫瘤是一種較合理、較有效的輔助治療惡性腫瘤的方法。

2放射性粒子植入治療的特點

125I粒子為一種低能放射性同位素，其直徑為0．8mm，長約4．5mm，包殼鈦管壁厚約0．05mm，直徑為0．8mm吸附有125I的銀棒。125I半衰期為59．43d，是通過電子俘獲而衰減并放出特征性的光子和電子，電子被鈦管壁吸收，光子主要發(fā)射27．4KeV、31．4KeV的X射線和35．5KeV的γ射線，同時激活的銀棒發(fā)射22．1KeV和25．2KeV的熒光X射線，放射性粒子產(chǎn)生的低能量γ可持續(xù)照射腫瘤細胞使其DNA單鏈與雙鏈的斷裂，從而殺傷惡性腫瘤的干細胞達到處方劑量和半衰期后使腫瘤細胞失去繁殖能力。125I的鉛半減層厚度為0．025mm，有效照射距離的初始劑量率為0．08～0．1Gy／h，由于其半衰期和能量釋放都比較適中，具有穿透到局部組織間的作用，對周圍的重要臟器熱損傷效應(yīng)小，粒子植入體內(nèi)或體表不會吸收入血也不會排出體外，能在一定時間內(nèi)持續(xù)發(fā)揮作用，適用于殺傷生長緩慢的腫瘤細胞，對人體和周圍環(huán)境較安全，成為目前臨床上較為常用的一種粒子源［4］。近距離放療包括組織間插植和腔內(nèi)治療兩種，臨床上較為常用的為組織間插植。組織間插植是通過微創(chuàng)的方式將多個封裝好的具有一定規(guī)格、活度的放射性核素粒子經(jīng)施源器直接施放到腫瘤組織內(nèi)，進行高劑量的照射治療，根據(jù)植入時間可分暫時性插植治療和永久性插植兩種。

暫時性插植治療劑量率一般為0．5～0．7Gy／h，是指根據(jù)計劃將放射性粒子植入到腫瘤體內(nèi)或腫瘤周圍，經(jīng)過一定時間分次高劑量率照射達到處方計量后，大多需將放射性粒子取出；暫時性插植使用的放射性粒子主要為初始計量較高的核素，如銥－192、鈷－60等，治療方法多為分次高劑量率照射，使用時裝治療機完成，大多需要再次手術(shù)取出施源導管。永久性插植治療的劑量率一般為0．05～0．1Gy／h，選擇粒子的活度在0．3～1．0mCi／粒（1Ci＝3．7×1010Bq）之間，它是在B超或CT引導下通過計算機三維立體治療計劃將放射性粒子植入到腫瘤區(qū)域，粒子可永久保留在體內(nèi)；永久插植使用的放射性粒子主要為初始劑量率較低的核素，如碘－125、鈀－103、金－198等。放射性粒子組織間植入近距離治療技術(shù)是近年來發(fā)展起來的新技術(shù)，它是一種新型、低能、安全、易防護的技術(shù)。

3125I放射性粒子在涎腺惡性腫瘤治療中的應(yīng)用及取得的成效

3．1安全性與療效125I放射性粒子為初始劑量率較低的核素，較適用于組織間的永久植入，國內(nèi)外學者對粒子近距離放療的安全性給予認可。研究表明腮腺癌患者接受的125I放射性粒子治療后，對周圍人群的輻射量遠低于國家規(guī)定防護的標準值（50msv／年）。North等［6］通過研究顯示腮腺癌單純手術(shù)切除的五年生存率約為59％，局部控制率約為74％；而腮腺癌切除術(shù)后結(jié)合125I粒子放療的五年生存率約為75％，局部控制率約為94％。Stannar等［7］對9例軟腭部的唾液腺惡性腫瘤的患者行手術(shù)后結(jié)合125I粒子植入近距離放療的治療方法，放置時間約3～7d，平均隨訪時間為50個月，未見復發(fā)的病例出現(xiàn)。ZhangJ等［8］于2008年報道惡性涎腺腫瘤病人行手術(shù)結(jié)合125I粒子放療的效果觀察，對12例患者進行術(shù)中或術(shù)后將125I放射性粒子組織間植入靶區(qū)，隨訪3～5年，結(jié)果無腫瘤復發(fā)或毒副反應(yīng)等，面神經(jīng)功能也在術(shù)后6個月內(nèi)得到了恢復。張素欣等［9］報道9例腮腺癌患者手術(shù)切除腮腺及腫物，保留面神經(jīng)，術(shù)后行125I放射性粒子治療，隨訪4～5年局部未見新生物，未出現(xiàn)面神經(jīng)功能障礙的癥狀。呂淑珍等報道13例涎腺惡性腫瘤手術(shù)切除腫物，術(shù)后2～4周行125I放射性粒子組織間植入治療，術(shù)后一周及兩個月后復查CT，未見放射性粒子移位，隨訪時間為6～72個月，未見局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移。張行濤等治療一組20例腮腺黏液表皮樣癌常規(guī)手術(shù)將腫瘤切除后行125I粒子內(nèi)放療，隨訪五年以上未見一例復發(fā)，面神經(jīng)功能未見明顯異常。

3．2治療方法的改進

3．2．1125I放射性粒子鏈現(xiàn)臨床上常用的是125I放射性粒子單顆粒子源植入，由于患者的體位變化或者植入角度的偏差，可能導致最終粒子未能按照計劃的位置植入而不能達到均勻分布。近年來國外學者已開發(fā)研制出125I放射性粒子鏈，是將放射性粒子和間隔棒依次交替裝入粒子管并固定而組成的鏈狀結(jié)構(gòu)，能夠精確、立體地植入到腫瘤組織內(nèi)或者腫瘤浸潤組織，這樣可以使病灶受到精確的、持續(xù)劑量的放射線殺傷。這種粒子鏈減輕了患者的痛苦，節(jié)省了植入的時間，減少了植入的偏差。

3．2．2復合型放射性粒子復合型放射線粒子是指在同粒子中有兩種或者兩種以上核素的放射性粒子，如將125I和103Pd按照需要封閉在同一粒子中制作復合粒子。有文獻報道，認為125I和103Pd兩種不同的放射性粒子在混合使用治療惡性腫瘤方面效果更佳［12］。因為103Pd的輻射為中劑量率，半衰期為16．96d，釋放出50％的能量只有8．5d，成為攻擊癌細胞的“第一部隊”；而125I輻射為低劑量率，半衰期為59．43d，釋放50％的能量需30d，正好成為103Pd之后攻擊癌細胞的“第二部隊”。103Pd適用于分化差、繁殖快的腫瘤細胞，125I適用于分化好，分裂較慢的腫瘤細胞，因此，兩者混合使用可發(fā)揮不同放射性粒子的生物和物理學特點，達到治療不同惡性腫瘤的目的。彭陽紅等［13］利用125I－103Pd復合型放射性粒子植入小鼠肺移植瘤體內(nèi)，治療效果較理論上治療劑量相當?shù)?25I和103Pd粒子的治療效果更佳，有良好的應(yīng)用前景。

3．2．3三維治療計劃系統(tǒng)目前粒子的植入方式有：經(jīng)體表直接植入，術(shù)中粒子植入，內(nèi)鏡下植入。內(nèi)窺鏡下植入是通過B超超聲波圖像或者CT引導下經(jīng)皮穿刺植入。三維治療計劃系統(tǒng)是通過CT、超聲檢查及MRI等輔助影像學檢查來建立腫瘤和臨近重要器官及大血管的三維立體圖像后，將125I放射性粒子的數(shù)量、活度及分布情況計算精確定位后再均勻植入，從而保證了植入粒子放療的準確定位，做到對腫瘤的適形放療。三維治療計劃系統(tǒng)可以對粒子源的治療起到關(guān)鍵的制導作用。

3．3常見的并發(fā)癥及處理有研究報道125I放射性粒子植入體內(nèi)會產(chǎn)生放射性反應(yīng)，主要有穿刺點出血、水腫、感染等短期并發(fā)癥，也可能出現(xiàn)放射性壞死及放射性潰瘍及瘺道的遠期并發(fā)癥，晚期病例可出現(xiàn)吞咽困難、口腔黏膜炎、口干癥及粒子移位并發(fā)癥等。呂淑珍等對13例涎腺惡性腫瘤植入125I粒子術(shù)后2例出現(xiàn)創(chuàng)口輕度水腫，未作特殊處理，4周后愈合；1例患者出現(xiàn)皮膚色素沉著，未予處理4個月后皮膚色澤基本恢復正常。

4125I放射性粒子組織間放療治療涎腺惡性腫瘤存在的問題

放射性粒子組織間近距離治療涎腺惡性腫瘤是近十余年來發(fā)展起來的一種腫瘤微創(chuàng)治療方法，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于前列腺癌、腦膠質(zhì)瘤、食管癌、胰腺癌、肺癌及頭頸部惡性腫瘤的治療。因該技術(shù)應(yīng)用臨床時間較短，大樣本臨床研究資料及遠期療效觀察及報道不多，缺乏一定的前瞻性研究，如何通過更加準確的粒子植入和更加精確的劑量分布，達到適形放療的效果，仍需做大量的基礎(chǔ)實驗及臨床研究工作，且不同性質(zhì)的腫瘤其周緣浸潤有其特殊性，其匹配的處方劑量存在差異；目前尚未找到一種適合頭頸部惡性腫瘤植入的支架和模板。目前國際及國內(nèi)沒有確定放射性粒子的精確計量標準，如何完善治療措施、使用方法、技術(shù)操作，以及如何進一步提高療效和建立起科學的多科室（頜面外科、放射科及核醫(yī)學科等）介入治療規(guī)范，尚需我們不斷地努力探索和研究。

5展望

涎腺惡性腫瘤以根治性手術(shù)切除術(shù)為主要的治療手段，但手術(shù)切除的復發(fā)率約為13％～32％和轉(zhuǎn)移率約為13％～26％，甚至有報道復發(fā)率高達50％～60％。手術(shù)切除癌變區(qū)域后聯(lián)合125I放射性粒子植入近距離放療既能對涎腺惡性腫瘤瘤體治療，又能對已侵入到瘤體外組織內(nèi)的腫瘤細胞（又稱亞臨床灶）進行殺滅，是一種有效預防術(shù)后復發(fā)的方法；該方法在重視治療疾病的同時，還可以盡量保存和恢復功能和外形，根據(jù)患者具體病情制定因人而宜的個性化治療方案。目前這項新型技術(shù)在臨床應(yīng)用中仍處于探索和發(fā)展階段，應(yīng)對大量資料復習、總結(jié)及做好臨床及基礎(chǔ)試驗研究，以設(shè)計出針對不同情況患者的合理治療方案，將125I放射性粒子在治療涎腺惡性腫瘤中發(fā)揮最大效。

作者：萬丞丞 羅洪 單位：遵義醫(yī)學院 貴州省人民醫(yī)院口腔科