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摘要：藥物中的分子與生物體大分子之間發(fā)生互相作用的結(jié)果是藥物與血漿蛋白的結(jié)合，這種結(jié)合對(duì)藥物生物學(xué)的活性產(chǎn)生了作用，從而使藥物的作用強(qiáng)度、起效時(shí)間的長短均會(huì)受到不同的影響，進(jìn)而影響機(jī)體對(duì)藥物的吸收、分布、排泄等過程。本文對(duì)藥物與血漿蛋白結(jié)合的藥理學(xué)基礎(chǔ)和研究進(jìn)展進(jìn)行闡述，為臨床用藥提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：藥物；血漿蛋白；藥理學(xué)；研究進(jìn)展

對(duì)于藥物和血漿蛋白的結(jié)合，通常的認(rèn)知是二者形成的復(fù)合體是不能夠?qū)崿F(xiàn)跨膜運(yùn)轉(zhuǎn)的，進(jìn)而使機(jī)體攝入的藥物在分布、代謝、排泄及與相應(yīng)的受體在結(jié)合后產(chǎn)生的藥理效果，會(huì)以一種游離的形式進(jìn)行，而游離藥物在血液中發(fā)生的濃度變化是對(duì)機(jī)體內(nèi)藥物處置、藥效起到?jīng)Q定性影響的因素中的重要一種[1]。本文對(duì)藥物與血漿蛋白結(jié)合的藥理學(xué)基礎(chǔ)和研究進(jìn)展進(jìn)行闡述，對(duì)臨床的常規(guī)用藥需要考慮的因素進(jìn)行總結(jié)，從而能夠明確藥物在何種情況下需要監(jiān)測游離的濃度。

1藥物與血漿蛋白的結(jié)合機(jī)體

在使用藥物后，藥物進(jìn)入機(jī)體內(nèi)循環(huán)，由于結(jié)構(gòu)上的差異性，就會(huì)與血細(xì)胞、血漿蛋白互相結(jié)合，形成結(jié)合型藥物，而沒有發(fā)生結(jié)合的藥物，被稱為游離藥物。藥物在不同的作用下進(jìn)行結(jié)合，這些作用分別是共價(jià)鍵結(jié)合、離子鍵吸引、氫鍵結(jié)合、電荷轉(zhuǎn)移、疏水性結(jié)合及范德華引力[2]，而上述的藥物結(jié)合方式是可逆的，如果結(jié)合后，藥物分子發(fā)生變大的情況，就不易透膜，能夠在血液中儲(chǔ)存，然后經(jīng)過血液運(yùn)輸，通過游離藥物分布到機(jī)體的各個(gè)組織部位，進(jìn)而起到治療的作用。在血液中，多數(shù)藥物能夠與血漿蛋白結(jié)合，能夠與血細(xì)胞結(jié)合，或者進(jìn)入血細(xì)胞，當(dāng)進(jìn)入血細(xì)胞后，分布在血液中，繼而形成了一種動(dòng)態(tài)的平衡。但在上述的各種結(jié)合方式中，藥物與血漿蛋白的結(jié)合會(huì)對(duì)藥物的分布造成重要的影響，特別是藥物結(jié)合成的蛋白組分中，白蛋白（HSA）和α1酸性糖蛋白（AGP）是2種最為重要的。

1.1結(jié)合方式

為保證藥物的安全性和臨床用藥的有效性，人們?cè)谘芯恐校瑢⑺幬锱c血漿蛋白的結(jié)合規(guī)律進(jìn)行了重點(diǎn)研究[3]，研究發(fā)現(xiàn)，藥物與血漿蛋白的結(jié)合方式，對(duì)患者體內(nèi)的藥物濃度起到預(yù)測的作用，根據(jù)質(zhì)量守恒的作用原理，藥物和血漿蛋白的可逆結(jié)合要保證以下的平衡[4]：ka=k1/k-1=1/kd（1）式（1）中，k1是結(jié)合速率常數(shù)，解離速率常數(shù)是k-1，藥物-蛋白復(fù)合物結(jié)合常數(shù)是ka，解離常數(shù)是kd。該公式反應(yīng)的是藥物與蛋白在結(jié)合產(chǎn)生的親和力的大小。高蛋白與藥物結(jié)合的ka值范圍在105～107mmol/L，而低蛋白結(jié)合的ka值和中等結(jié)合強(qiáng)度ka的值范圍均在102～104mmol/L。Cu是體系中沒有結(jié)合的藥物濃度，Cb是體系中結(jié)合的藥物濃度，P是原始蛋白濃度，也就是游離結(jié)合部位的濃度。因此，若體系中的蛋白沒有與藥物分子發(fā)生結(jié)合，那么P可以認(rèn)為是體系中發(fā)生結(jié)合的蛋白總濃度。若每個(gè)蛋白分子都含有n個(gè)獨(dú)立、親和力相當(dāng)?shù)模╧a）結(jié)合位點(diǎn)，在配體與大分子表面之間Langmuir吸附等溫式如下：k1×Cu[1-Cb/（n×P）]=K-1×Cb/（n×P）（2）式（2）中，n×P得出的值大小是藥物與蛋白發(fā)生結(jié)合后的容量指標(biāo)，Cb/P表示的是1mol含有的與蛋白發(fā)生結(jié)合的藥物分子數(shù)。式（2）在重新排列后，結(jié)合率（fb）與游離藥物濃度的表達(dá)如下：fb=n×P×Ka/（1+n×Ka+Ka×Cu）（3）因此，雖然藥物與蛋白的結(jié)合率隨著藥物濃度的變化而發(fā)生改變，呈現(xiàn)出濃度依賴性和飽和結(jié)合的特點(diǎn)，但通常情況下能夠滿足Ka×Cu＜1，這說明當(dāng)藥物濃度達(dá)到一定范圍，結(jié)合率是作為常數(shù)，不因藥物濃度變化受到影響，藥物和血漿蛋白的結(jié)合方式是線性。根據(jù)式（3）得出的結(jié)果是在一定的條件下，藥物和血漿蛋白的結(jié)合受到藥物濃度、結(jié)合的蛋白濃度和血漿蛋白的結(jié)合量的影響，以親和力等3種因素的影響。因此，上述3種因素在機(jī)體內(nèi)的變化，對(duì)藥物在血漿中與蛋白結(jié)合發(fā)生變化的研究具有重要的意義。但實(shí)際上，藥物與血漿蛋白結(jié)合的情況具有復(fù)雜性，可能與蛋白上多類位點(diǎn)相結(jié)合，并且與多種結(jié)合蛋白之間發(fā)生作用。

1.2結(jié)合位點(diǎn)

雖然藥物在與血漿蛋白發(fā)生的結(jié)合無特異性，但二者之間發(fā)生作用的位置是在相對(duì)穩(wěn)定的結(jié)合部位，而且能夠隨著空間構(gòu)象變化。因此，在多位點(diǎn)結(jié)合或多個(gè)藥物分子發(fā)生結(jié)合時(shí)，藥物與藥物之間會(huì)出現(xiàn)相互作用，如抑制、誘導(dǎo)、協(xié)同等。HSA是一條多肽鏈，分子量是66248，由585個(gè)氨基酸殘基組成，含有35個(gè)半胱氨酸殘基（Cys），除Cys34外，其余的半胱氨酸殘基形成了17對(duì)二硫鍵，這是HSA的一級(jí)結(jié)構(gòu)，而HSA的二級(jí)結(jié)構(gòu)又Ι、Ⅱ、Ⅲ3個(gè)α-螺旋結(jié)構(gòu)域，其中每個(gè)結(jié)構(gòu)域又分為A和B2個(gè)亞結(jié)構(gòu)域[5]。試驗(yàn)中，人們通過藥物分子與白蛋白結(jié)合的競爭抑制、白蛋白的斷裂等方式，發(fā)現(xiàn)了血漿白蛋白上存在特定的小分子結(jié)合區(qū)域。研究發(fā)現(xiàn)結(jié)合位點(diǎn)共歸為6類，現(xiàn)在認(rèn)為結(jié)合位點(diǎn)在華法令結(jié)合位點(diǎn)和地西泮/吲哚結(jié)合位點(diǎn)，也就是位于亞結(jié)構(gòu)域的ⅡA、ⅢA上。研究結(jié)果顯示，使用高分辨率的電噴霧傅立葉變換離子回旋共振質(zhì)譜解析人AGP多聚糖鏈，個(gè)體間的AGP存在較為明顯的遺傳多態(tài)性，在蛋白的氨基酸序列上，不同的基因表達(dá)產(chǎn)物存在差異，從而使AGP與藥物分子結(jié)合后的功能發(fā)生了改變，使藥物在機(jī)體內(nèi)的分布和處置受到影響。

2藥物與血漿蛋白結(jié)合的藥理學(xué)意義

2.1藥物蛋白結(jié)合與藥物生物活性

藥理效應(yīng)的發(fā)揮出作用的部分是血漿與游離的藥物未結(jié)合，且血漿蛋白在與藥物發(fā)生結(jié)合后，不會(huì)發(fā)揮出藥性，而游離藥物的濃度會(huì)與其具有生物活性的大小存在相互聯(lián)系。當(dāng)與具有較強(qiáng)的蛋白結(jié)合能力藥物發(fā)生聯(lián)系時(shí)，觀察對(duì)象是血漿中游離藥物的濃度，而不是總藥濃度，但對(duì)于低蛋白結(jié)合的藥物，觀察對(duì)象是總藥濃度。

2.2藥物與血漿白蛋白在體內(nèi)結(jié)合過程

一是藥物血漿蛋白結(jié)合對(duì)藥物的分布產(chǎn)生影響，與血漿蛋白高度結(jié)合的藥物在體內(nèi)的分布受到藥物與蛋白結(jié)合的影響，血漿蛋白受到血管壁的阻礙，不能輕易通過，從而使與蛋白發(fā)生結(jié)合的藥物也不能擴(kuò)散到血管外，但游離型藥物能夠在體內(nèi)各部分之間自由轉(zhuǎn)運(yùn)。二是一些藥物在清除過程中，清除的速率與游離藥物的濃度有關(guān)，與總藥濃度無關(guān)。大部分的藥物能夠通過腎小球毛細(xì)管，但血漿蛋白不能通過腎小球毛細(xì)管，從而導(dǎo)致藥物與血漿蛋白在結(jié)合后也不能輕易通過腎小球，也不能輕易通過細(xì)胞膜、血腦屏障等組織。因此，不能經(jīng)腎排泄出體外，使藥物的作用緩和且持久。

3藥物與血漿蛋白結(jié)合的臨床意義

大部分藥物在體內(nèi)起到的效果與濃度存在一定的關(guān)系，但臨床上血漿藥物濃度未與血漿中結(jié)合的數(shù)量和游離藥物的數(shù)量相加后進(jìn)行區(qū)別。因此，使用藥物治療的過程，具有作用的濃度是血漿中的游離部分，臨床中用藥后，藥物的相互作用和治療均涉及藥物與血漿蛋白結(jié)合問題。

3.1競爭機(jī)制

機(jī)體使用抗菌藥物后，與血漿蛋白發(fā)生結(jié)合后會(huì)使藥效減弱，但合并用藥，卻能出現(xiàn)置換血漿蛋白分子的情況，這就是藥物與血漿蛋白結(jié)合發(fā)生的競爭效應(yīng)，該效應(yīng)也是一種藥物對(duì)血漿蛋白或組織的結(jié)合能夠被另一種藥物在蛋白結(jié)合部位上取代或發(fā)生部分取代的情況，甚至被自己的代謝產(chǎn)物取代，從而增加了游離型，使更多的藥物達(dá)到作用部位，增加了藥理作用或毒副作用[7]。在這種情況下，很容易導(dǎo)致患者用藥出現(xiàn)危險(xiǎn)，導(dǎo)致用藥意外。因此，在臨床用藥中要對(duì)合并用藥或引起藥物相互作用的情況給予足夠的重視。

3.2疾病對(duì)二者結(jié)合的影響

一些疾病會(huì)改變藥物的分布和排泄，增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，由于血漿中白蛋白水平下降，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，內(nèi)源性競爭物質(zhì)的出現(xiàn)，從而使一些疾病治療中使用的藥物與血漿蛋白的結(jié)合率降低，如腎機(jī)能障礙的患者、肝臟疾病的患者等。

4結(jié)語

針對(duì)藥物與血漿蛋白結(jié)合的藥理學(xué)基礎(chǔ)和研究進(jìn)展，本文對(duì)藥物的藥理學(xué)和臨床意義進(jìn)行了闡述，提示臨床用藥中要考慮藥物與血漿蛋白的結(jié)合，從而保證患者用藥的安全性、有效性。

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作者：李登云 單位：鄭州工業(yè)應(yīng)用技術(shù)學(xué)院