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【摘要】視神經(jīng)作為中樞神經(jīng)的一個向前突出的神經(jīng)束，其損傷后再生和保護的研究逐漸受到重視，近年來相關體內(nèi)外大量實驗取得一定成果?，F(xiàn)對視神經(jīng)再生和保護的促進因素加以闡述。

【關鍵詞】視神經(jīng)再生；視神經(jīng)保護

視神經(jīng)損傷是多并發(fā)于顱腦外傷、預后不良、常使患者失明的一種眼科常見疾病。隨著近年來國內(nèi)外對視神經(jīng)再生和保護機制的深入研究及相關文獻的記載，現(xiàn)就視神經(jīng)再生和保護的促進因素作如下介紹。

1視神經(jīng)損傷概述

視神經(jīng)由視神經(jīng)節(jié)細胞（RGCs）的軸突構成，自篩板穿出后有視經(jīng)鞘膜包繞。全長約50mm，分為眼內(nèi)段（1mm）、眶內(nèi)段（25～30mm）、管內(nèi)段（6～0mm）、顱內(nèi)段（10mm）。眾所周知，由于視神經(jīng)管比較狹窄，且此處骨膜與視神經(jīng)上方鞘膜緊密相連，視神經(jīng)易受擠壓與骨折片損傷，構成顱腦外傷易致視神經(jīng)損傷的解剖基礎。視神經(jīng)損傷多由于額眶部受擊后，暴力沿軸線傳導至前顱窩底造成，損傷原因有骨折片損傷、視神經(jīng)管內(nèi)同血壓迫、視神經(jīng)鞘內(nèi)出血、視神經(jīng)本身挫裂傷、視神經(jīng)營養(yǎng)血管的破裂等。一般根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、光反射檢查、X線、神經(jīng)系統(tǒng)等檢查可確診。

2促進視神經(jīng)再生的因素

2.1Schwann細胞Schwann細胞是周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質(zhì)細胞。進入周圍神經(jīng)移植物的再生軸突通常只出現(xiàn)在Schwann細胞存在的部位，而使用經(jīng)反復凍融而除去Schwann細胞的周圍神經(jīng)移植物中則無再生軸突?？梢娖渑c視神經(jīng)再生關系密切。其主要功能有二：一是產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTFS），二是創(chuàng)造適宜微環(huán)境。

2.1.1神經(jīng)營養(yǎng)因子Schwann細胞能產(chǎn)生、釋放移種NTFS，與神經(jīng)發(fā)育和再生有密切關系。實驗表明，用玻璃體內(nèi)植入一段坐骨神經(jīng)來營養(yǎng)性刺激RGC可促進視神經(jīng)再生，這可能是由Schwann細胞所釋放的神經(jīng)營養(yǎng)性因子通過受體表達在成熟視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞（rentinalganglioncells,RGCs）上所介導的。NGF（神經(jīng)生長因子）在神經(jīng)受損后被大量反應性增殖的Schwann細胞分泌，并表達低親和力NGF受體，從而影響NGF傳遞：NGF與NGF受體結合，濃縮在Schwann細胞表面，當帶有高親和力NGF受體的軸突進入遠端損傷區(qū)時，Schwann細胞會將NGF傳遞給軸突并逆行至胞體，使軸突向遠端延伸，即Schwann細胞來源的NGF代替靶組織來源的NGF，來維持受損神經(jīng)元的存活，CNS就是因為沒有Schwann細胞代替靶組織提供神經(jīng)營養(yǎng)因子，從而導致神經(jīng)元胞體死亡。BDNF（腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子）是80年代初在豬腦中發(fā)現(xiàn)的一種堿性蛋白，由于可維護游離種植雞胚的感覺神經(jīng)元的存活并促使其出芽，被命名為腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子。正常情況下Schwann細胞合成分泌少，當神經(jīng)受損3天后開始增多，4周達高峰，濃度為NGF的10倍。另外Schwann細胞也能表達BDNF受體，BDNF通過BDNF受體調(diào)節(jié)Schwann細胞功能，促其分泌細胞粘附分子，從而更有利于軸突生長。2005年崔志利等［4］對視神經(jīng)損傷的大鼠模型進行玻璃體腔內(nèi)注射腺病毒介導腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Ad-BDNF）后觀察，傷后4周內(nèi)能在傷眼視網(wǎng)膜上檢測到GAP-43mRNA的高表達。而神經(jīng)生長相關蛋白-43（GAP-43）作為神經(jīng)元發(fā)育、神經(jīng)生長、再生、突觸形成和重建的標志性蛋白質(zhì)，在神經(jīng)生長和發(fā)育區(qū)表達非常豐富。中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育成熟GAP-43及其mRNA總體含量驟然下降。說明Ad-BDNF能提供可持續(xù)表達神經(jīng)因子在一定程度上增加表達上調(diào)時間能在一定程度上促進損傷視神經(jīng)的修復和再生。CNTF（睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子）在體外可維護神經(jīng)元存活。正常情況下，Schwann細胞合成的CNTF儲存在胞漿內(nèi)，當周圍神經(jīng)受損時，CNTF被分泌至胞外為神經(jīng)元利用。1999年Cui等［1］首次報道，CNTF不僅可促軸突切斷后RGC存活，且可明顯促RGC軸突長入坐骨神經(jīng)，認為CNTF是目前唯一能促使軸突再生和功能恢復的因子。FGF（成纖維生長因子）在眼組織的發(fā)育中具促神經(jīng)組織增殖、分化的作用，分為堿性FGF（bFGF）和酸性FGF（aFGF）。視神經(jīng)損傷提高bFGF在視神經(jīng)中的表達，視神經(jīng)中bFGF染色陽性細胞為膠質(zhì)細胞，bFGF的表達在損傷后1天即明顯增高，并持續(xù)到14天，在此期間無明顯改變。Blanco［2］在蛙視神經(jīng)橫斷傷的研究中得出損傷狀態(tài)下，局部表達增加的bFGF能被受損軸突逆向轉(zhuǎn)運至遠距離胞體，從而促未受損神經(jīng)元突起側(cè)支纖維形成，與其他神經(jīng)元或神經(jīng)纖維形成更多功能連接。

2.1.2適宜微環(huán)境Schwann細胞促神經(jīng)突起生長的作用與細胞外基質(zhì)（ECM）和細胞粘附分子（CAM）所構成的微環(huán)境關系密切。

ECM大多由Schwann細胞合成，然后沉積于Schwann細胞外形成基底膜。完整的基底膜不僅為再生的軸突提供了通道，而且對軸突的生長也有導向作用。相反，沒有基底膜，Schwann細胞雖可分裂增殖，但卻無法分化成髓鞘。ECM主要成分有層粘蛋白，Ⅳ型和Ⅴ型膠原及纖維連接蛋白等。ECM成分對神經(jīng)再生有不同程度促進作用，以層粘蛋白最明顯?？杉铀賁chwann細胞增殖和遷移。Schwann細胞可產(chǎn)生多種CAM。CAM通過改善生長錐內(nèi)細胞骨架成分的組合保持生長錐前進運動的穩(wěn)定性來促進軸突生長。Negishi等［3］將成年小鼠作為研究對象，用培養(yǎng)的Schwann細胞進行人工移植，研究是否ECM和營養(yǎng)因子能為視網(wǎng)膜干細胞（RGC）軸突再生提供有利環(huán)境。用了6種人工移植物：ECM（調(diào)控）；ECM和Schwann細胞；ECM，Schwann細胞及任一種神經(jīng)生長因子，BDNF和NT-4；ECM，Schwann細胞，BDNF和NT-4，并在玻璃體中注射BDNF。將移植物與橫切后的視神經(jīng)相接。術后3周，RGC再生通過衰退的diI標記，免疫組化，電子顯微鏡等進行評估。diI標記RGC程度大約2%僅為ECM，10%為ECM和Schwann細胞（P<0.01），通過神經(jīng)營養(yǎng)因子的調(diào)控使標記程度增加了約20%；免疫組化研究表明，軸突與GAP-43和細胞粘附分子相連。神經(jīng)營養(yǎng)因子受體（Trk-A和Trk-B）在視網(wǎng)膜和移植物的神經(jīng)纖維中被發(fā)現(xiàn)；通過電子顯微鏡觀察到髓鞘再生。這些結果表明RGC軸突的再生是通過培養(yǎng)的Schwann細胞和ECM作為再

生促進因素來誘導的。通過神經(jīng)營養(yǎng)因子注入移植物和玻璃體，使再生程度顯著增加。

2.2巨噬細胞巨噬細胞被認為可通過清除髓鞘碎解物而改善抑制軸突再生環(huán)境，實驗發(fā)現(xiàn)大鼠晶狀體損傷可明顯促進視神經(jīng)軸突再生，其機制與激活的巨噬細胞有關，僅在眼內(nèi)注射可刺激其活躍的促腫物質(zhì)在無晶狀體受損的情況下也促視神經(jīng)軸突再生。

2.3細胞內(nèi)信號分子cAMPcAMP是細胞內(nèi)重要的第二信使，體外研究表明，細胞內(nèi)cAMP高水平表達可使中樞神經(jīng)元某些營養(yǎng)因子受體表達增加，抑制神經(jīng)元凋亡，對維護中樞神經(jīng)元存活，促其軸突生長起重要作用。

3視神經(jīng)保護

視神經(jīng)損傷保護和提高視功能是臨床治療的關鍵和目的，挽救視神經(jīng)節(jié)細胞、神經(jīng)修復、干細胞移植等已成為這一領域研究熱點。有實驗證明，谷氨酸鹽、NO抑制劑、腎上腺受體α2激動劑、神經(jīng)生長因子、熱休克蛋白、自由基清除劑、NMDA拮抗劑等均能抑制細胞凋亡，促進視神經(jīng)節(jié)細胞存活，起到視神經(jīng)保護作用。

3.1神經(jīng)營養(yǎng)因子（neurotrophicfactors,NIF）NIF是可調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、成熟和維護神經(jīng)功能的一大類蛋白質(zhì)，其分類較為復雜，其中重要的家族［有神經(jīng)營養(yǎng)素家庭神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）等，成纖維生長因子家族［表皮生長因子（EGF）、胰島素樣生長因子（IGF）等］，膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子家族等等。NIF通過旁分泌、自分泌或鄰近分泌來影響靶細胞，它可控制神經(jīng)細胞和膠質(zhì)細胞的正常分化和維持，并且有控制神經(jīng)干細胞分化為特定神經(jīng)細胞的作用。視覺中樞包括視網(wǎng)膜含有神經(jīng)營養(yǎng)素及其受體，神經(jīng)營養(yǎng)素可影響視覺系統(tǒng)中細胞的增生、突起生長和細胞存活。在視網(wǎng)膜神經(jīng)元中神經(jīng)營養(yǎng)素具有很強的抗凋亡作用，它可增加視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞損傷后的存活。Klocker等［5］研究發(fā)現(xiàn)單一劑量的BDNF在視神經(jīng)切斷后能挽回27%的RGCs，如與自由基清除劑聯(lián)合使用，可挽回68%的細胞，這可能與長期應用BDNF繼發(fā)產(chǎn)生自由基有關。Koeberle等［6］也通過動物體內(nèi)實驗證實神經(jīng)膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）、BDNF均能挽救損傷的RGCs。

3.2自由基清除劑亦稱抗氧化劑，主要有酶類、維生素類等。酶類有超氧化物上歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等；維生素類主要有維生素E、維生素C等。已有大量實驗研究證實，自由基清除劑可通過清除自由基抑制脂質(zhì)過氧化，從而對抗細胞凋亡，起到保護作用。與Klocker等所做實驗一致，很多學者證實了自由基清除劑與NIF聯(lián)用有著顯著的抗凋亡作用，通過青光眼動物模型實驗認為BDNF與N-tert-butyl-（2-sulfophenyl）-nitrone（S-PBN）二者聯(lián)用可以顯著增加RGCs的存活率。

3.3Caspases抑制劑Caspases的活性可被多種蛋白質(zhì)分子抑制，如天然的p53、凋亡抑制蛋白（IAP）家族、Bcl-2家族和人工合成的四肽抑制劑（caspase特異性抑制劑IDEVD-fmk或泛特異性caspase抑制劑IVAD-fmk）等。Caspases抑制劑可以直接抑制凋亡促進神經(jīng)元細胞存活，還可以通過降低免疫炎性反應間接地保護細胞免于繼發(fā)損傷。體外試驗證明Caspase（-1、-3、-8、-9）抑制劑均可以抑制凋亡，促進細胞存活與軸突再生，并且Caspase-9抑制劑與CNTF（睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子）聯(lián)用的效果最為顯著。

3.4基因治療基因治療就是將DNA直接轉(zhuǎn)入細胞內(nèi)來治療某些疾病。眼部某些疾病如視網(wǎng)膜變性、青光眼、視神經(jīng)損傷變性等均存在神經(jīng)節(jié)細胞凋亡，而體內(nèi)和體外的研究均表明，Bcl-2基因的過度表達能顯著抑制細胞凋亡，故基因治療在眼科疾病中的應用有了一定的實驗研究。Martinou等［7］將一轉(zhuǎn)基因鼠系過度表達Bcl-2，結果RGCs數(shù)量增加50%，同時伴叢狀層的增厚。但通過腺病毒介導的鼠Bcl-2基因轉(zhuǎn)導實驗以及InoueT的鼠體內(nèi)實驗卻表明雖然Bcl-2的過度表達可以挽救神經(jīng)節(jié)細胞的存活，即抑制了視神經(jīng)軸突的再生，應用的有效性受到一定限制。

【參考文獻】

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3NegishiH,DezawaM,OshitariT,etal.OpticnerveregenerationwithinartificialSchwanncellgraftintheadultrat.BrainResBull,2001,55（3）:409-419.

4崔志利,康軍,王琳.神經(jīng)營養(yǎng)因子影響視神經(jīng)夾傷后視網(wǎng)膜GAP-43mRNA表達變化.國際眼科雜志,2005，5（5）:902-905.

5KlockerN,CellerinoA,BahrM.Freeradicialscavengingandinhibitionofnitricoxidesynthasepotentiatestheneurotrophiceffectsofbrairrderivedneurotrophicfactoronaxotomizedretinalganglioncellsinvivo.JNeurosci,1998，18（3）:1038-1046.

6KoeberlePD,Bal

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7MartinouJC,Dubois-DauphinM,StapleJK,etal.OverexpressionofBCL-2intransgenicmiceprotectsneuronsfromnaturallyoccurringcelldeathanexperimentalischermia.Neuron,1994，13（4）:1017-1030.新晨